Un equipo del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC) y del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha desarrollado y validado experimentalmente una novedosa estrategia de fotofarmacología que utiliza luz para activar una variante modificada de cloroquina en el tratamiento del cáncer de mama. Esta técnica permite la eliminación localizada de células tumorales altamente resistentes, incluidas las células madre tumorales, responsables tanto de la resistencia a terapias convencionales como de las recaídas. Los resultados se han publicado esta semana en ACS Chemical Biology.

La estrategia consiste en administrar una variante fotoactivable de cloroquina directamente en el tumor. Esta molécula permanece inactiva hasta que es activada mediante luz dirigida, lo que desencadena la liberación del fármaco justo en la zona iluminada. De este modo, se logra eliminar específicamente las células madre tumorales —una subpoblación especialmente problemática por su capacidad de resistir tratamientos y favorecer la recidiva—, validando el mecanismo de acción por medio de la inhibición de la autofagia.

Los experimentos, realizados tanto in vitro como en modelos animales, ofrecen la primera prueba de concepto de este enfoque localizado, que podría minimizar los efectos secundarios sistémicos y el riesgo de recaídas al evitar el daño en tejidos sanos. PUBLICIDAD Laia Josa Culleré, investigadora del IQAC-CSIC, señala en un artículo publicado por el Vall d’Hebron que “el objetivo del trabajo ha sido precisamente encontrar una manera de eliminar las células madre tumorales de forma selectiva”. Estas células, también denominadas ‘cancer stem cells’, constituyen una subpoblación minoritaria pero especialmente resistente dentro del tumor. “Las células madre tumorales representan uno de los principales retos en oncología porque son capaces de resistir los tratamientos convencionales y favorecer la reaparición del tumor.

Este trabajo demuestra que la fotofarmacología puede convertirse en una herramienta muy prometedora para atacar específicamente esta población celular de manera localizada y controlada”, añade Matilde Lleonart, jefa del grupo de Cáncer de Cabeza y Cuello e Investigación Biomédica en Células Madre Tumorales del VHIR. Qué es la fotofarmacología y cómo funciona La fotofarmacología es una disciplina que permite activar fármacos mediante luz, proporcionando un control preciso sobre su actividad espacial y temporal. En este estudio, los investigadores han modificado químicamente la molécula de cloroquina —tradicionalmente utilizada en el tratamiento de la malaria y enfermedades autoinmunes— para que permanezca inactiva hasta que se expone a una iluminación específica.

La activación es posible gracias a la incorporación de un grupo fotolábil derivado de cumarina en el centro básico de la molécula, de manera que la liberación del principio activo solo ocurre tras recibir una determinada longitud de onda. PUBLICIDAD “Diseñamos moléculas que no tienen efecto en ausencia de luz, pero que, tras ser estimuladas con luz, liberan el fármaco activo y ejercen su acción sobre las células tumorales”, explica Sofía Alonso-Manresa, investigadora del IQAC-CSIC, en el artículo publicado por el Vall d’Hebron. Este diseño permite administrar el compuesto de forma segura y activar su toxicidad únicamente cuando se desea, utilizando luz azul o verde, que penetran en los tejidos afectados.

A diferencia de los tratamientos convencionales —donde la administración de cloroquina provoca toxicidad sistémica y efectos adversos en órganos sanos, como retina, músculo o corazón—, la activación local mediante fotofarmacología reduce la exposición del resto del organismo. PUBLICIDAD Los ensayos realizados han incluido modelos celulares de cáncer colorrectal, de cabeza y cuello, y de mama, utilizando tanto cultivos convencionales como esferas tumorales tridimensionales enriquecidas en células madre tumorales. En ausencia de luz, el derivado fotoactivable de cloroquina ha mostrado total inactividad; tras una breve iluminación —de apenas segundos— se recupera la citotoxicidad característica de la cloroquina convencional, impidiendo la formación de esferas y destruyendo la subpoblación de células madre.

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